近年來，隨著高通量測序及生物信息學(xué)分析技術(shù)的不斷提高，精準醫(yī)療的理念逐漸受到關(guān)注。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準醫(yī)學(xué)計劃”，希望精準醫(yī)學(xué)可以**一個新的醫(yī)學(xué)時代。

精準醫(yī)療本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對于大樣本人群與特定**類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應(yīng)用，從而**尋找到**的原因和**的靶點，并對一種**不同狀態(tài)和過程進行**分類，*終實現(xiàn)對于**和特定患者進行個性化精準**的目的，提高**診治與預(yù)防的效益。

目前，腫瘤的**成為精準醫(yī)療的主戰(zhàn)場。研究人員已發(fā)現(xiàn)，許多分子病變是驅(qū)動癌癥的誘因，這表明每種癌癥都有自己的基因印記、腫瘤標記物以及不同的變異類型。雖然癌癥主要是由日常生活中基因損傷積累所導(dǎo)致的，但可遺傳性基因變異通常會增加患癌風(fēng)險。當下，腫瘤的**已逐漸告別既往的經(jīng)驗性**模式向循證、精準方向邁進。

精準腫瘤學(xué)的目標是甄別具有共同生物學(xué)基礎(chǔ)的患者群體，選擇*有可能受益的**或**方式，提高診治效益。它包括精準預(yù)防、精準診斷、和精準**。本文以乳腺癌、肺癌和黑色素瘤為例，介紹精準診斷與精準**的發(fā)展現(xiàn)狀，以及面臨的一些問題。

1、基因檢測

精準診斷不僅能幫助臨床醫(yī)生識別腫瘤的類型和階段，還能揭示致癌的基因突變，這為精準**奠定了堅實的基礎(chǔ)。精準診斷的目標包括優(yōu)化臨床結(jié)果，避免不必要的**，降低**副作用，以及避免耐藥性的發(fā)生。

BRCA1/2基因的發(fā)現(xiàn)是精準診斷發(fā)展的里程碑事件。BRCA1/2是從一個乳腺癌家系中發(fā)現(xiàn)的，研究表明，該基因的突變與乳腺癌有著某種關(guān)聯(lián)。目前，BRCA1/2和其它的乳腺癌易感基因的基因檢測，成了腫瘤精準檢測的經(jīng)典范例，全球大約有100萬人接受了BRCA1/2突變檢測。BRCA1的突變類型大概有1800種，BRCA2的突變類型大概有2000種。在乳腺癌突變基因中，BRCA1/2發(fā)生變異的影響要超過tumor protein p53 (TP53)、phosphatase and tensin homolog (PTEN)、liver kinase B1 (LKB1)、cadherin1(CDH1)等基因發(fā)生變異的影響。

基因檢測已被開發(fā)用于腫瘤的診斷、預(yù)測和預(yù)后等方面，其中一些已經(jīng)得到食品和**管理局的批準，而另一些仍在開發(fā)中。如表1所示。在乳腺癌基因檢測方面，由Agendia公司開發(fā)的涉及70個檢測基因的MammaPrint，目前已被FDA批準；在肺癌基因檢測方面，由QIAGEN公司開發(fā)的涉及1個檢測基因的Therascreen EGFR RGQ PCR kit，目前已被FDA批準；在黑色素瘤基因檢測方面，由Roche公司開發(fā)的涉及1個檢測基因的Melanoma cobas 4800 BRAF V600，目前已被FDA批準。此外，還有許多檢測手段處于研發(fā)階段。

2、靶向**

在考慮哪些患者進行靶向**以及有效**策略的監(jiān)測時，腫瘤標志物十分關(guān)鍵。它們可以通過監(jiān)測**進展和療效，鑒別**階段和亞型，以及預(yù)后來提高臨床診斷的準確性。

在乳腺癌的靶向**上，*經(jīng)典的靶標應(yīng)該是****(estrogen receptor ， ER)和人類表皮生長因子受體2(HER2)，HER2能夠與EGFR、HER3、HER4等酪氨酸激酶受體形成異二聚體，HER2的過表達能夠誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生。Tamoxifen(他莫昔芬)，一種拮抗雌**的前藥，其在肝臟內(nèi)的代謝中間產(chǎn)物與雌**具有很強的結(jié)合力；Trastuzumab(曲妥珠單抗)，一種單克隆抗體，能夠HER2相結(jié)合，抑制其活性，適用于HER2過表達的乳腺癌患者。目前，乳腺癌其它的的一些靶向****如表2所示。

在肺癌的靶向**上，靶向**主要有EGFR inhibitor(表皮生長因子受體抑制劑)、ALK inhibitor (間變性**瘤激酶抑制劑)、BRAF inhibitor (BRAF蛋白激酶激抑制劑)、以及**檢查點抑制劑，如表3所示。

Gefitinib(吉非替尼)，一種表皮生長因子受體抑制劑，因較好的**效果，較低的毒副反應(yīng)，一上市就取代了傳統(tǒng)的肺癌****，成為肺癌的一線****。但是，幾乎所有使用EGFR抑制劑的患者都出現(xiàn)了耐藥性，這是因為EGFR 發(fā)生了二次突變，比如T790M。因此，針對EGFR易突變的特性，出現(xiàn)了**代表皮生長因子受體抑制劑，比如afatinib(阿法替尼)。第三代表皮生長因子受體抑制劑，osimertinib(奧斯替尼)和olmutinib也已經(jīng)分別在美國、韓國上市，它們能夠不可逆性地與EGFR T790M相結(jié)合。

Crizotinib(克唑替尼)，一種ALK、MET和ROS1抑制劑。與傳統(tǒng)的化療**相比，Crizotinib(克唑替尼)已經(jīng)展示出對ALK陽性肺癌患者、ROS1重排的非小細胞肺癌患者的療效、**性等方面的優(yōu)勢。ALK的某些突變型，比如R1174L、L1196M和R1275Q，會對克唑替尼產(chǎn)生耐藥性，這導(dǎo)致了下一代ALK抑制劑的問世，比如，Ceritinib(色瑞替尼)靶向L1196M；Alectinib(艾樂替尼)靶向R1174L、L1196M。

腫瘤細胞通過自身的PD-L1與T細胞的PD1相互作用，來逃避**系統(tǒng)的的“監(jiān)管”，目前，Nivolumab(武納單抗)和Pembrolizumab(派姆單抗)已被FDA批準用于非小細胞肺癌患者的二線**。

據(jù)統(tǒng)計，40%的黑色素瘤患者中，BRAF基因會發(fā)生突變。BRAF位于在絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路(Ras-Raf-MEK-ERK)中。*常見的突變型是V600E 和V600K，二者分別占73%、19%。BRAF 抑制劑主要是Vemurafenib(威羅非尼)、dabrafenib(達拉菲尼)，因為黑色素瘤極易產(chǎn)生耐藥性，臨床上采取BRAF 抑制劑和CTLA-4 抑制劑聯(lián)合用藥的策略。

黑色素瘤細胞會產(chǎn)生CTLA-4和PD1**受體蛋白，這些蛋白會抑制T細胞的**功能。CTLA-4抑制劑Ipilimumab(伊匹單抗)和PD-1抑制劑Nivolumab(武納單抗)、Pembrolizumab(派姆單抗)已經(jīng)獲得FDA批準，二者聯(lián)合用藥用于黑色素瘤。

3、面臨的障礙

目前，精準腫瘤學(xué)在臨床上還面臨著一些障礙。首要的是特定的分子靶向**的短缺，一些靶向**因毒副作用、高昂花費等因素面臨著使用的困境。

在大規(guī)模基因組測序下，也只有腫瘤類型和大小等少量的臨床數(shù)據(jù)是可用的。臨床數(shù)據(jù)的準確性是有限的，并且常常缺少關(guān)鍵的臨床信息，例如診斷時的腫瘤分期，腫瘤分級，組織類型，復(fù)發(fā)類型和存活時間等。

另一方面，據(jù)估計，每個癌癥患者存在5-6個遺傳突變位點，但對于不同個體和不同腫瘤存在著差異。基因突變的類型和數(shù)量的復(fù)雜性可能是精準腫瘤學(xué)研究的一大障礙。

此外，有廣泛的證據(jù)表明癌細胞可以適應(yīng)和逃避靶向**，還可以通過突變的目標基因或通過激活代償途徑繞過**的抑制作用。然而，這些理論中很少被充分表征或在臨床中應(yīng)用以抵抗耐藥性。此外，微環(huán)境在**敏感性中的作用仍是進一步探索的主題。

總之，精準腫瘤學(xué)的到來并不意味著循證醫(yī)學(xué)的結(jié)束。相反，我們期待著精準腫瘤學(xué)能帶來更好的臨床試驗的設(shè)計，完善的臨床診斷和更**的**。